מתרחש שלוש שנים לאחר אירועי UNCHARTED 3: Drake's Deception,

ניית'ן דרייק כנראה עזב את עולם ציד ההון מאחור. עם זאת, לא עובר זמן רב עד שהגורל

יקרא כאשר אחיו של דרייק, סם, צץ מחדש ומבקש את עזרתו להציל את חייו שלו ומציע הרפתקה שדרייק לא יכול להתאפק.

בחיפוש אחר האוצר האבוד של קפטן הנרי אייברי, סם ודרייק יצאו לדרך למצוא את ליברטליה,

אוטופיית הפיראטים בעומק יערות מדגסקר. UNCHARTED 4: A Thief's End לוקח שחקנים למסע מסביב לגלובוס,

דרך איי ג'ונגל, ערים מרוחקות ופסגות מושלגות בחיפוש אחר הונו של אייברי.